Neuronen-Vorläufer spalten sich früher als gedacht in zwei Zelllinien

In der Großhirnrinde befinden sich dicht an dicht unterschiedliche Nervenzellen, die unser Denken, Wahrnehmen und Handeln ermöglichen. Doch wie diese Zelltypen entstehen, während das Gehirn sich entwickelt, ist noch nicht vollständig geklärt. Irene Varela-Martínez, Postdoktorandin am Institute of Science and Technology Austria (ISTA), verfolgt deren Ursprünge wie eine Stammbaumdetektivin der Nervenzellen. Ihre neue in Science Advances veröffentlichte Studie zeigt, dass sich Vorläuferzellen von Neuronen, anders als gedacht, sehr früh in zwei verschiedene Linien aufspalten und so verschiedene Typen von Neuronen hervorbringen.

Wissenschaft lebt von Austausch. Ob bei Konferenzen, Symposien, Zoom-Calls oder Besuchen an anderen Forschungsinstituten und Universitäten – Irene Varela-Martínez kann davon ein Lied singen.

In ihrem PhD-Projekt am Centro Nacional de Biotecnología (CNB-CSIC) in Madrid, im Labor von Marta Nieto, untersuchte die Neurowissenschafterin gemeinsam mit ihren Kolleg:innen, wie sich Vorläuferzellen (Stammzellen) in der Großhirnrinde entwickeln und wie sie unterschiedliche Gruppen von Nervenzellen bilden. In der Datenfindung verbrachte sie auch Zeit am Institute of Science and Technology Austria (ISTA) in der Gruppe von Simon Hippenmeyer mit einem EMBO Short-Term Fellowship. Eine Zeit, auf die sie gerne zurückblickt – und an die sie nun als Postdoktorandin am ISTA anknüpft.

Die Ergebnisse dieser Arbeit wurden nun in Science Advances veröffentlicht und zeigen, dass sich Vorläuferzellen, anders als gedacht, sehr früh in zwei verschiedene Linien aufspalten und dadurch verschiedene Typen von Neuronen hervorbringen.

Teil der grauen Materie

„Zeit, die grauen Zellen auf Touren zu bringen“ oder „ein bisschen Input für die graue Materie“: Es gibt viele Redewendungen, die darauf abzielen, das Gehirn anzustrengen. Ein großer Teil dieser grauen Materie wird von der Großhirnrinde, dem zerebralen Cortex, gebildet – die äußerste Schicht unseres Gehirns. Dort sitzen dicht gedrängt Neuronen und Gliazellen, die eine zentrale Rolle bei Aufmerksamkeit, Wahrnehmung, Bewusstsein, Denken, Gedächtnis und Sprache spielen.

In der Großhirnrinde lassen sich Projektionsneuronen – Nervenzellen, die Signale über längere Strecken in Hirnregionen oder ins Nervensystem „projizieren“ bzw. senden – grob in zwei Gruppen unterteilen. Dazu zählen die intra-telencephalischen Projektionsneuronen – kurz IT-PNs –, die Verbindungen zu anderen Bereichen der Großhirnrinde, unter anderem zur gegenüberliegenden Hirnhälfte, etablieren. Eine andere Gruppe sind die extra-telencephalen Projektionsneuronen, kurz ET-PNs. Sie senden ihre Fortsätze aus der Großhirnrinde hinaus   zum Beispiel in Richtung Rückenmark.

All diese Neuronen entstehen im Rahmen der Neurogenese – der Entwicklungsphase der Nervenzellen. Bislang war jedoch unklar, wie neuronale Stammzellen ‚entscheiden‘, welchen Typ von Projektionsneuronen sie bilden.

„Die Großhirnrinde besteht aus sechs Schichten“, erklärt Varela-Martínez. „Nach dem ‚Inside-Out‘-Modell entstehen zunächst kortikale Nervenzellen für die tieferen Schichten, gefolgt von Neuronen, die sich in zunehmend oberflächlicheren Schichten ansiedeln.“ Dies veranlasste Forschende zu der Annahme, dass neuronale Stammzellen zunächst ET-PNs bildeten, die ausschließlich in den tiefen Schichten vorkommen, und erst später auf die Produktion von IT-PNs umschalteten, die in den oberen Schichten überwiegen.

Doch ganz so einfach scheint es nicht zu sein. Die ersten Ergebnisse von Varela-Martínez und ihren Kolleg:innen zeigten, dass sich bei Mäusen die Bildung von ET-PNs und IT-PNs teilweise überschneidet, anstatt einem strikten zeitlichen Wechsel von einem neuronalen Subtyp zum anderen zu folgen. Vielleicht noch wichtiger ist, dass jeder Subtyp seiner eigenen, spezifischen neurogenen Dynamik folgt.

Neuronen-Zweige

Mit diesen Ergebnissen im Gepäck kam die damalige PhD-Studentin als „Visiting Scientist“ in die Hippenmeyer Gruppe am ISTA.

„Die Gruppe benutzt die MADM-Technik, mit der man die Zellteilungen während der Entwicklung von Neuronen exakt verfolgen kann“, erklärt Varela-Martínez. „Damit lassen sich zunächst einzelne Tochterzellen sichtbar machen – und darüber hinaus ganze Zelllinien und Zellklone rekonstruieren.“

Mit dieser Methode machte sich Varela-Martínez auf die Suche, wie sich die beiden Zelltypen (ET-PNs und IT-PNs) in ihren Abstammungslinien unterscheiden. Ausgangspunkt waren sogenannte radiale Gliazellen, also neuronale Vorläuferzellen, aus denen die Projektionsneuronen der Großhirnrinde entstehen.

Diese „Lineage Analyse“ ergab, dass es mindestens zwei Entwicklungszweige gibt, die von dieser Vorläuferzelle ausgehen und sich bereits früh voneinander trennen. Der eine Zweig bringt ausschließlich IT-PNs hervor, während der andere ET-PNs und IT-PNs produziert. Diese Erkenntnis präzisiert die seit langem vertretene Ansicht, dass radiale Gliazellen einem einzigen Entwicklungsprogramm folgen, bei dem zunächst ET-PNs und später IT-PNs gebildet werden.

Wichtig ist, dass die Entstehung der beiden Neuronengruppen nicht derselben Entwicklungsdynamik folgt. Während ET-PNs in kleinen Clustern gebildet werden, die sich frühzeitig erschöpfen, bestehen IT-PN-Linien aus größeren Neuronengruppen, die über alle kortikalen Schichten verteilt sind. Dies erklärt, warum ET-PNs in der frühen Entwicklungsphase überwiegen, während bei der späteren Neurogenese fast ausschließlich IT-PNs entstehen.

Insgesamt legt die Studie nahe, dass die Großhirnrinde durch eine frühe Aufteilung aufgebaut wird, bei dem verschiedene Neuronentypen von Anfang an parallel entstehen.

Neues Projekt am ISTA

Seit fast einem Jahr ist Varela-Martínez als Postdoc am ISTA. Zwar widmet sich die Forscherin noch immer der Großhirnrinde, doch die Fragestellung ist nun eine andere. Die Neurowissenschafterin versucht zu verstehen, wie sich Größe und Komplexität des zerebralen Cortex im Laufe der Evolution verändert haben.

Zu diesem Zweck untersucht sie, wie sich die Entwicklungsprogramme neuronaler Stammzellen im Laufe der Evolution weiterentwickelt haben, um eine größere Anzahl von Neuronen zu bilden.

„Im Laufe der Evolution sind Gehirne größer und komplexer geworden“, erklärt Varela-Martínez. „Wie haben sich neuronale Stammzellen angepasst, um mehr und sogar vielfältigere Neuronen zu bilden? Wie wird dies auf der Ebene der Zelllinien erreicht?“

Publikation:

Varela-Martínez et al. 2026. Early Fate Diversification of Radial Glial Progenitors During Corticogenesis. Science Advances. DOI: 10.1126

Projektförderung:

Dieses Projekt wurde durch Mittel des Spanish Ministry of Science, Innovation and Universities (MICIU), the Spanish State Research Agency (MCIN/AEI), the European Regional Development Fund (ERDF), and the European Molecular Biology Organization (EMBO) unterstützt.

Information zu Tierversuchen:

Um grundlegende Prozesse etwa in den Bereichen Neurowissenschaften, Immunologie oder Genetik besser verstehen zu können, ist der Einsatz von Tieren in der Forschung unerlässlich. Keine anderen Methoden, wie zum Beispiel in-silico-Modelle, können als Alternative dienen. Die Tiere werden gemäß der strengen in Österreich geltenden gesetzlichen Richtlinien aufgezogen, gehalten und behandelt. Alle tierexperimentellen Verfahren sind durch das Bundesministerium für Frauen, Wissenschaft und Forschung genehmigt.